La favorita del pubblico Paolini è stata battuta 4-6, 7-6(5), 6-3 da Mertens dopo una prestazione ricca di errori davanti a un pubblico deluso sul centrale.
La 30enne è destinata a uscire dalla top 10 del ranking mondiale femminile dopo non essere riuscita a raggiungere il quarto turno per il quarto torneo consecutivo.
Paolini aveva conquistato sia il titolo di singolare che quello di doppio a Roma lo scorso anno, ma in questa stagione non è mai riuscita a ripetere quelle prestazioni, collezionando diverse eliminazioni anticipate.
Il suo destino si è deciso quando non ha sfruttato tre match point in risposta sul 6-5 nel secondo set; da lì ha perso i primi due punti del tie-break e non è più riuscita a recuperare.
Mertens, che lo scorso anno aveva perso la finale di doppio femminile proprio contro Paolini e Sara Errani, potrebbe affrontare la testa di serie numero otto Mirra Andreeva nel prossimo turno.
Sabalenka e Zheng eliminate
Più tardi nella giornata, la numero uno al mondo Aryna Sabalenka è stata sorpresa dalla rumena Sorana Cirstea, che ha rimontato e si è imposta nel loro incontro di terzo turno 2-6, 6-3, 7-5.
La cinese Zheng Qinwen è stata anch'essa eliminata, sconfitta da Jelena Ostapenko, che ha vinto il loro match 4-6, 6-4, 6-4.
Coco Gauff, battuta da Paolini nella finale di singolare dello scorso anno, ha impiegato oltre due ore per superare l'argentina Solana Sierra 5-7, 6-0, 6-4.
La numero quattro del mondo e campionessa in carica del Roland Garros affronterà nel prossimo turno la connazionale Taylor Townsend, proveniente dalle qualificazioni, oppure Iva Jovic.
Gauff ha faticato sulla terra battuta in questa stagione, con un'eliminazione agli ottavi a Madrid dopo un percorso poco brillante fino ai quarti a Stoccarda.
Nel tabellone maschile, Jannik Sinner scenderà in campo più tardi sul centrale, attesissimo dal pubblico, come grande favorito per prolungare la sua striscia di cinque successi consecutivi nei tornei Masters 1000.
L'austriaco Sebastian Ofner proverà a fermare Sinner, che cerca la 24ª vittoria di fila, anche se in pochi si aspettano altro che un successo rapido in due set.
Nessun italiano ha più vinto al Foro Italico dai tempi di Adriano Panatta, 50 anni fa, e con Carlos Alcaraz fuori dai giochi, ci si aspetta che Sinner possa fare meglio dello scorso anno, quando perse la finale contro il suo grande rivale.
L'ex vincitore Daniil Medvedev inizierà il suo percorso direttamente dal terzo turno, dopo che il suo match — previsto come primo sul centrale — è stato annullato per il ritiro del suo avversario, Tomas Machac, costretto a dare forfait per una malattia non specificata.